專題：2024年CC講壇

　　由北京君和創(chuàng)新公益基金會、中國科學(xué)院大學(xué)校友會聯(lián)合主辦，主題為“和而不同，思想無界”的CC講壇第63期演講2024年12月14日在中國科學(xué)院大學(xué)（北京玉泉路校區(qū)）禮堂舉行。來自國家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍出席，并以《精準(zhǔn)遞送 使命必達 納米機器人開啟藥物送遞的新策略》為題發(fā)表演講。

　　以下為演講實錄：

　　我是聶廣軍，來自于國家納米科學(xué)中心，我們在做基礎(chǔ)研究的時候，其實也是在遵循自己內(nèi)心小時候?qū)茖W(xué)的向往。我小時候最愛看孫悟空七十二變，特別是它把自己變得特別小的時候，鉆到了鐵扇公主的肚子里面。我在想如果我能夠變成很小我，看看真正在人體內(nèi)發(fā)生了什么神奇的過程，是不是可以用小我來治療大家的疾病。

　　有同樣想法的不僅僅是我，美國著名的物理學(xué)家理查德?費曼，他有一個非常重要的演講《There‘s Plenty of Room at the Bottom》，指的在納米尺度上可以有很多有意思的事情發(fā)生。他提出來，如果未來我們?nèi)祟愔委熂膊?，不用像現(xiàn)在就吃一片腸溶片，比如說12小時緩釋長效，我們可以讓吞到體內(nèi)納米機器人作為我們外科醫(yī)生，發(fā)現(xiàn)我們的病灶，然后做個小手術(shù)來把疾病治好，它就從眼淚或者從什么途徑從體內(nèi)出來，這就是當(dāng)時科學(xué)家的一個科學(xué)幻想。當(dāng)時在上世紀(jì)50年代，他說：“我們還實現(xiàn)不了，但是我把這個留給未來的人類，未來的科學(xué)家。”

　　大家知道新藥研發(fā)是一個非常漫長的過程，而且面臨很多挑戰(zhàn)?，F(xiàn)在我們臨床上藥物主要是化學(xué)藥物和生物藥，但是目前都面臨著藥物研發(fā)中的瓶頸，比如說我們的化學(xué)藥大概是從很多的，成百萬的化合物里去篩選，然后再優(yōu)化，當(dāng)我們優(yōu)化的時候會顧了左，顧不了右，顧了藥效，顧不了代謝，所以這里邊是非常難的事情。

　　另外大家知道最近由于遞送技術(shù)的進步，我們原來不能成藥的核酸，現(xiàn)在也能成藥了，比如我們在新冠疫情里大家看到的mRNA疫苗，但是這些生物分子本身，是不能夠在體內(nèi)長時間存在的，也過不了生物屏障，沒法成藥。納米技術(shù)為代表的交叉學(xué)科的快速發(fā)展，為我們新藥研發(fā)注入了新的一個動力。

　　大家知道納米是一個尺度，但納米卻不僅僅是一個尺度。大家看這張圖，從原子到分子，到分子聚集體，再到細胞內(nèi)的蛋白核酸等等，一路向上，這里邊有個關(guān)鍵的尺度就是1~100納米，這個范圍內(nèi)就是體內(nèi)產(chǎn)生了具有明確功能的蛋白質(zhì)，包括一些細胞器等等。所以我們說在納米尺度上，在物質(zhì)科學(xué)層面，它是從無功能到有功能的一個關(guān)鍵的尺度節(jié)點。在生命世界里面，它是從無生命到有生命的關(guān)鍵的臨界點。過去幾十年里邊，人類在以納米技術(shù)為代表的前沿技術(shù)里邊獲得的快速發(fā)展，我們對微觀世界的認知和操縱能力有了顯著的增強。

　　這里邊大家可以看到很多的這種超分辨的成像，比如說在微納尺度上面可以看到原子、分子；而且更主要的我們有了辦法去操控這些分子，讓它按照我們?nèi)祟惖脑O(shè)想組裝成分子聚集體，或者是從宏觀上越來越小，跟我們現(xiàn)在說的微納加工技術(shù)，用來支撐芯片的技術(shù)，都是仰仗于我們?nèi)祟悓ξ⒂^世界的認知和操控能力。

　　大家經(jīng)常會聽到現(xiàn)在我們有人形機器人、機器狗，可能還有一些機器蜂、機器鳥。我們臨床上用的一個就是口服的微小的機器，可以通過腸道看我們胃腸里邊發(fā)生病變，它再從消化道排泄出來，這個已經(jīng)是在微型機器人方面，取得了重要的進步。

　　但大家想過沒有，當(dāng)我們把制備的精度再提高，做到微米，納米尺度上面會發(fā)生什么事情？我們前面預(yù)測的這些能夠口服的，能夠做手術(shù)的外科機器人，是不是就可以產(chǎn)生了？所以我們講納米機器人其實是在突破我們?nèi)祟愔苽涞臉O限，是人類制造的另外一個巔峰，可能是被人類能夠去制造、改造，能夠使用的最小的智能體。

　　我們團隊過去這些年一直圍繞著一個想法，如何利用納米機器人這樣一個非常好的概念，能夠把它真正在活體里邊展現(xiàn)出來優(yōu)良的性質(zhì)。我們嘗試了幾乎所有的，能找到的納米材料，最后發(fā)現(xiàn)最好的材料竟然是構(gòu)成我們?nèi)梭w遺傳物質(zhì)的DNA。

　　大家可能想知道為什么DNA是我們最好的物質(zhì)？ DNA是由四個堿基A、T、G、C組成的，這四個堿基兩兩互補配對，就得到了非?？煽氐囊粋€操控物質(zhì)結(jié)構(gòu)的手段。另外DNA就是我們?nèi)梭w的物質(zhì)，所以當(dāng)我們制備一個DNA納米機器人完成工作使命，在體內(nèi)可以被代謝，這樣干完活就變成了營養(yǎng)物質(zhì)，這是非常好的事情。

　　我們就制備了一個特別薄的納米結(jié)構(gòu)，就是一個納米尺度的結(jié)構(gòu)，長90，寬60的一個片層結(jié)構(gòu)。我們把在生物體內(nèi)一個功能特別強大凝血酶，錨定在上面，就可以通過這個片狀結(jié)構(gòu)，把它卷起來變成一個管狀結(jié)構(gòu)，做成納米管，就是我們說的DNA機器人，在體外制備完之后給到體內(nèi)。大家可能說為什么我們要做凝血酶？大家知道凝血酶是我們?nèi)祟愔苽涞淖钤绲?，用在臨床上的一個生物藥，現(xiàn)在用的時候主要是外科醫(yī)生在病人出血的時候，把凝血酶撒到出血點上面止血的，但是從來沒有一個人能夠把凝血酶，作為治療性藥物打到體內(nèi)，讓它發(fā)揮凝血作用，這是我們向科技難題發(fā)出的挑戰(zhàn)。

　　大家看到在電鏡下面，一個小片層，上面四個小白點代表四個酶，卷起來成為一個管狀結(jié)構(gòu)，大家在宏觀上設(shè)計的這些理念，都可以在顯微鏡下看到。這個是我們制備的納米機器人的一個工作原理，它在體內(nèi)循環(huán)的時候包裹得很好，蛋白酶是不會暴露的，只有當(dāng)它找到了腫瘤特異性的分子標(biāo)志物才能夠打開，暴露出來里面的凝血酶。在局部就會讓腫瘤的微血管產(chǎn)生一個小的血栓，血栓逐漸放大之后就把腫瘤血供完全堵住了，這樣就真正的實現(xiàn)了腫瘤營養(yǎng)的完全阻斷。大家可以想象，這個情況下腫瘤就會餓死了，而且我們做了各種各樣的實驗，在很多的動物模型里證明它是安全有效的。我們把構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程叫做納米機器人的工作過程，這是非常形象的一個說法。

　　我們也模擬了肝臟的血供過程，把機器人打到體內(nèi)，它就不斷在體內(nèi)循環(huán)，只有它找到了它需要找的分子對，才能夠發(fā)生改變構(gòu)象的過程，暴露出來之后在腫瘤的血管里邊產(chǎn)生阻斷。對正常組織，因為它沒有腫瘤特異性的分子標(biāo)志，就不發(fā)揮作用，這是我們設(shè)計的一個理念，用一個非常形象的說法給大家展示。

　　在研究腫瘤過程中，其實我們還發(fā)現(xiàn)腫瘤本身，是一個非常高凝的狀態(tài)，很多的腫瘤里面都有小的微血栓，所以這些微血栓就是種子，我們把剛才的過程，通過納米技術(shù)給它放大，好處就是，第一個能夠?qū)φ＝M織沒有影響，因為正常組織沒有血栓。這個放大過程可以產(chǎn)生一個所謂的原位的自放大效應(yīng)，它只在血栓部位放大，這樣的話我們就可以更準(zhǔn)確的靶向到腫瘤部位。另外臨床上還有很多的化療藥物，所以當(dāng)我把化療藥物和凝血連起來之后，它就會對腫瘤產(chǎn)生更強大的作用。大家可以想一下，我用兩種方式去打擊一個敵人，這兩種方式一加成之后，敵人變得特別脆弱，所以這個時候藥用一點點，就會起到四兩撥千斤的作用。

　　隨著我們工作進展，我們也在不斷的迭代優(yōu)化，做更加巧妙的，更加powerful的納米機器人。我們做了一個四面體的小結(jié)構(gòu)，它本身有點剛性、彈性，我們就把凝血酶的一個分子，通過這個分子的觸手，把它錨定在里邊，外邊留了一個長尾巴，這個長尾巴就是引線開關(guān)。把小機器人放在體內(nèi)之后，當(dāng)長尾巴一旦和腫瘤微環(huán)境里邊的PD-L1（PD-L1這是目前非常重要的一個腫瘤免疫的靶點）一結(jié)合之后，這個小結(jié)構(gòu)就像個彈弓一樣，把里邊的酶釋放出來了，而且這個過程是非?？斓?，一結(jié)合就釋放出來，效率是百分之百的；如果慢慢打開，這里邊會有好多的不可控的過程，但是一個快速過程會讓效率百分之百的發(fā)生。大家看到這里邊我們就把免疫治療和血供治療聯(lián)合起來了，這是目前臨床上一個非常重要的方向。

　　我們同時給大家看到一些非常微觀的結(jié)構(gòu)，這個標(biāo)尺大概就在幾個納米，大家平時是不能見到這么精巧的東西的，我們用冷凍電鏡的方法可以看到帶長尾巴的，有一個蛋白酶在里邊的，核心外邊是個框，里邊是個核。當(dāng)把這個蛋白酶彈出來之后，就是一個空的框架。再次說明我們在宏觀上的設(shè)計，在微觀上確實能夠驗證，我們覺得是非?？岬囊患虑?。

　　我們經(jīng)過了大概有十幾年的努力，也獲得了一些學(xué)術(shù)界的小小認可，文章發(fā)表的同時，得到學(xué)術(shù)界的很多知名雜志的亮點報道。他們都認為我們發(fā)展這種新穎的納米機器人，這種小的結(jié)構(gòu)，代表著人類對于未來藥物設(shè)計的一個新的模式。這里邊我們也取得了一些小的成績，包括我們在2018年獲得了中國科學(xué)十大進展，2020年獲得北京市自然科學(xué)一等獎等等。

　　去年我和幾位著名的科學(xué)家一起共同組織協(xié)商會議，我們在會上討論了未來的藥物發(fā)展的形態(tài)，比如說智能納米藥物，就是納米機器人為代表的智能納米藥物，這和我們現(xiàn)在講的智慧醫(yī)療是非常契合的，我們不僅要給病人建立電子化的檔案，給大家做醫(yī)療數(shù)字人，同時我們藥物上面，也要有更好的藥物來匹配未來的智慧醫(yī)療。

　　我們利用的分子搭積木的方法，按照我們?nèi)祟惪茖W(xué)家的設(shè)想，無論你需要一個靶向腫瘤的模塊，載藥的模塊，還是驅(qū)動模塊，可以按照你自己的理想去設(shè)計。特別像我們小時候搭積木，比如說我們有很多女士可能要用化妝品，如果我們能做成這種智能化的納米級的化妝品，透皮的效果會非常好，對于這種瘢痕可以有更好的清除作用，當(dāng)然是我們未來的理想。我在想如果是要透皮的話，它一定得長得瘦瘦的，能夠通過我們皮膚的角質(zhì)層，達到更深的部位。

　　在2021年，美國的《科學(xué)》雜志向全世界公布了新一期的125個科學(xué)實驗難題，首次在人工智能領(lǐng)域里邊，把可注射的抗病機器人，未來什么時候會成為現(xiàn)實，作為一個重要的科學(xué)問題提出來。它引用了兩個工作，一個是我們團隊的工作，一個是加拿大團隊工作。

　　下面給大家換一個方向我們利用身體內(nèi)的，自然的生命體怎么來做納米機器人的。這張圖左邊是一個大腸桿菌的電鏡照片，這個菌跟正常菌不一樣的是上面有好多小的顆粒，就是我們用磁性的納米顆粒標(biāo)記菌，讓它具有磁響應(yīng)。我們給菌放在磁場里邊，它會按照磁場的動力去運動。另外當(dāng)我把磁場的強度提高之后，還會通過磁熱轉(zhuǎn)換把細菌裂解，能夠幫助我們治療疾病。我們前期對它進行改造，讓它去負載了一些能夠抗腫瘤藥物，這樣的話這個菌就變成了抗腫瘤的一個武器。

　　右邊這張圖是幾個菌在一起的，其實這些小的納米機器人，也是在一起工作的，作為一個團隊一起工作，這樣話效率更高。下邊有一張圖給大家展示的，就是我們制備的細菌納米機器人，和我智能的機器是非常像的，它既有接收信號（sensing signal）同時還可以把收獲的信號進行加工、處理、反饋，最后一個output，所以這個我覺得某種意義上說更像納米機器人，是細菌納米機器人。

　　這個菌有啥好處？我把小鼠放在磁場里邊，然后給它加磁場之后，小鼠里邊這些菌就會按照磁場方向去跑，我就把磁場錨定在小鼠的腫瘤上。大家看到右邊這張圖就是小鼠的組織里邊，亮的熒光部分代表細菌富集的地方，這些菌全部跑到小鼠的腫瘤部位發(fā)揮作用。發(fā)揮什么作用？一旦提高磁場的功能功率，它就把細菌裂解，釋放出來很多的這種細菌的裂解物。這里邊我們?nèi)梭w的免疫細胞發(fā)現(xiàn)這塊有異常，就跑到這來，幫助細菌的藥物一起把腫瘤清除掉，這是一個利用了身體內(nèi)的功能發(fā)揮的作用。

　　我們有很多的實驗證明，利用這樣一個磁性的菌，可以產(chǎn)生很強的腫瘤治療作用。比如說大家看到的每一條線，就是一個小鼠的這種生存，有一條線升高代表著腫瘤長起來了。每掉下來一個線代表死了一個小鼠，我們治療之后，小鼠的這種腫瘤的治療效果得到極大的提高。

　　有了前面這個工作，我們又往前走了一步，我們發(fā)現(xiàn)其實細菌非常神奇，不僅僅可以帶上一個磁性的鎧甲，細菌本身也會分泌很多有趣的物質(zhì)。比如說我們發(fā)現(xiàn)的細菌可以分泌很多的囊泡結(jié)構(gòu)，利用性囊泡結(jié)構(gòu)能干什么？我們可以讓我們腸道的菌，通過分泌小囊泡穿過腸上皮，作用到腸上皮下邊的免疫細胞，來激活免疫過程。

　　平時疫苗打的時候打到胳膊下邊，只有周圍附近的淋巴結(jié)被激活，但是我們體內(nèi)特別是腸道里邊，還有很多免疫細胞，常規(guī)的這種方法是不能激活的。我們可以給這個人吃了一個菌，讓菌通過口腔到達腸道之后，在腸道原位釋放出很多的小膜泡，這些膜泡本身很小，就容易穿過我們腸上皮的屏障，作用到下邊這些免疫細胞會激活免疫細胞，這個是一個以前從來沒有人實現(xiàn)了的功能。

　　我們用一些熒光標(biāo)記可以證明，如果菌不分泌膜泡，它幾乎不可能穿越腸上皮，但是有了膜泡之后，它可以產(chǎn)生幾十倍的增加，會讓膜泡到達我們腸的上皮里邊，通過屏障。我們還是以抗腫瘤的治療為例，我們看到如果小鼠不去治療或者治療的效果不好，可以看到它們的肺上面有很多的腫瘤轉(zhuǎn)移灶，每一個小點代表一個黑的轉(zhuǎn)移灶，這是黑色素瘤。治療之后看到非常干凈的，幾乎大部分90%的腫瘤被抑制住了，所以這說明我僅僅利用口服細菌的辦法，利用細菌原位生成這些小的機器人，就可以抗腫瘤的原位生長和轉(zhuǎn)移，這還是非常有趣的一個觀察。

　　另外我們也發(fā)現(xiàn)這些細菌模塊，不僅僅能夠抗腫瘤，當(dāng)我們在給小鼠提前打一點細菌分泌膜泡之后，發(fā)現(xiàn)它能夠改造我們骨髓的造血干細胞，讓它們發(fā)生分化，譜系分化，讓它傾向于抗腫瘤的過程。這讓我發(fā)現(xiàn)原來我們做的工作里邊，有很大一部分是因為這些膜泡本身，調(diào)動了人體的先天免疫的功能，來發(fā)揮了抗腫瘤活性。

　　我們利用合成生物學(xué)的技術(shù)，利用我們仿生的方法，利用天然的生物體細菌進行改造，無論是用細菌的裂解物，還是用細菌分泌的膜泡，來作為新一代治療疾病的一個新的手段。我們對生命的設(shè)計，其實是存在無窮盡的可能性的，我們可以去設(shè)計改造，甚至重新合成一個新的生命體。這個方向其實目前我們已經(jīng)開始了臨床研究，和我們臨床的合作者李寧院長和王書航教授，目前在醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院已經(jīng)有二十個病人入組，用我們發(fā)現(xiàn)的這種新的納米機器人，去治療腫瘤病人的手術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，我們已經(jīng)觀察到了一些積極的現(xiàn)象。

　　另外我們也觀察到其實在腫瘤病人里邊，大多數(shù)病人他們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)得到了壓制，所以現(xiàn)在想調(diào)動這些人的免疫系統(tǒng)，來對抗腫瘤是需要更多的努力。所以這里邊我們在不斷的在優(yōu)化迭代，希望能夠讓我們的技術(shù)盡早的用到臨床上。

　　我給大家介紹主要是我們團隊過去十幾年的工作，其實在我們國內(nèi)還有很多的優(yōu)秀科學(xué)家做了類似的工作。比如說我們納米中心的丁寶全老師，他們利用類似的結(jié)構(gòu)，DNA的片狀結(jié)構(gòu)，發(fā)展成為一個抗腫瘤疫苗，去把不同的抗原佐劑整合在一起，去治療腫瘤疾病。還有我們南京郵電大學(xué)的汪聯(lián)輝校長，他們也制備了一個類似的結(jié)構(gòu)，去發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的血栓，用納米機器人溶栓，來產(chǎn)生對心血管系統(tǒng)疾病的治療，我覺得這里蘊含了豐富的未來可以轉(zhuǎn)化的潛力。

　　另外我們國家在納米藥物這方面，過去十多年做了非常扎實的工作，不僅僅在我們說的方向里邊，在很多的其他方向，比如說藥物的宏量制備，微環(huán)境的調(diào)控，以及藥物的緩釋等方面，制備了很多先進的體系。這里邊蘊含了很多的交叉學(xué)科共同的努力，我今天講到的，還沒有講到的化學(xué)、材料、學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)等等。當(dāng)然我們要把納米機器人，變成真的在臨床上能治病的，新的藥物形式還有很多的挑戰(zhàn)。除了傳統(tǒng)的藥物研發(fā)挑戰(zhàn)之外，還有針對納米技術(shù)本身的，比如說如何在體內(nèi)驅(qū)動它們到達疾病病灶部位，如何讓它們穿過這么多生物屏障，到達比如說腫瘤細胞里邊等等。

　　當(dāng)然里邊還有一個非常重要的問題，就是生物安全性的問題。大家知道我們治病的同時還要保障治病的安全。我們納米中心過去二十多年里邊，有兩位非常重要的科學(xué)家，趙宇亮院士和陳春英院士，他們兩個人在納米藥物安全性，包括納米蛋白冠方面做了非常多的工作，為我們后邊藥物研發(fā)轉(zhuǎn)化奠定了非常好的基礎(chǔ)。

　　納米機器人是一個非常交叉融合的前沿，同時我覺得它也代表著我們?nèi)祟愔圃斓囊粋€巔峰。其實我們?nèi)祟惿鐣陌l(fā)展，就是一部藥物發(fā)展的歷史。藥物的研發(fā)保證了我們?nèi)祟惖慕】?，而且未來我們?nèi)祟愊Ｍ絹碓浇】?，減少疾病的痛苦。我覺得納米機器人技術(shù)作為一個新型的技術(shù)，會在不久的未來，在很多領(lǐng)域為人類健康作出貢獻。

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